Les progrès récents de l’imagerie et la microscopie ont permis de transposer de nombreuses mesures de physico-chimie/biochimie du tube à essai à la cellule vivante. Il est possible aujourd’hui d’observer et analyser le comportement, les déplacements et les interactions de nombreuses biomolécules individuelles simultanément à divers endroits de la cellule vivante. D’autre part les outils de type biosenseur permettent de cartographier les variations locales des propriétés des milieux intracellulaires (espèces ioniques, concentrations, activités enzymatiques…). Mais ces nouvelles approches engendrent des données expérimentales toujours plus complexes dont l’analyse et l’interprétation par “simple” inspection visuelle n’est plus possible. D’autre part, les informations obtenues à l’échelle de la molécule individuelle sont souvent difficiles à relier à l’échelle cellulaire. Par exemple, caractériser la dynamique spatiale d’un facteur de transcription dans le noyau ne permet souvent pas d’expliquer son impact sur la voie de signalisation concernée. Pour réaliser pleinement les promesses de ces nouvelles formes d’imageries, nous avons besoin de nouveaux algorithmes, de modèles mathématiques et de simulations numériques en lien étroit avec les observations. C’est cet aller retour entre modélisation et observation que nous souhaitons développer.
Notre objectif est le développement d’outils de simulation numérique multi-échelle et d’approches théoriques pour déterminer quels mécanismes moléculaires peuvent expliquer les dynamiques observées. Nous nous attacherons plus particulièrement aux conditions locales de diffusion, d’encombrement, de piégeage, de couplages avec la réaction mais aussi des effets collectifs, non-linéaires et stochastiques; et aux variations intracellulaires de ces paramètres. Ces outils théoriques et numériques nous permettront de mieux comprendre comment les dynamiques observées à l’échelle de la molécule individuelle impactent la dynamique à plus grande échelle des réseaux de régulation et de signalisation. Il s’agit de développer des modèles simplifiés pour identifier les principes physico-chimiques fondamentaux qui expliquent les observations, puis d’utiliser ces informations pour des approches numériques plus détaillées et plus aisément validables contre les observations expérimentales.
Nous développerons aussi de nouvelles méthodologies pour coupler les méthodes existantes de cartographie dynamique de la cellule. Pour faire face à l’inflation sans précèdent de la quantité de données ainsi générée (“big-data”), nous développerons de nouvelles méthodologies de traitement (machine learning, approches Bayésiennes) permettant d’analyser les données de façon quantitative. D’autre part, nous prendrons part à la conception de nouveaux biosenseurs, capables de mesurer en temps réel et à l’échelle intracellulaire des paramètres comme le pH, l’encombrement moléculaire, les concentrations ioniques principales ou certaines activités enzymatiques. Au delà de la création et la synthèse de nouveaux biosenseurs, il s’agit de résoudre les problèmes posés par leur caractérisation, leur contrôle, leur adéquation avec la méthode de mesure et leur utilisation en interaction avec la modélisation.
Ces interactions entre expérience et théorie nous permettront de mieux comprendre la dynamique in cellulo des réseaux de régulation génique et/ou de signalisation impliqués dans des processus physiologiques cellulaires comme la différentiation, la mort cellulaire, la réponse au stress ou le cycle circadien, par exemple.