Thése de doctorat en Imagerie

Cadre général
Le syndrome de takotsubo ou syndrome du cœur brisé est une cardiomyopathie déclenchée par un stress violent, touchant surtout les femmes1. Son importance a été longtemps sous-estimée mais il est désormais reconnu comme une pathologie majeure de mauvais pronostic exposant à des récidives2. Sa prévalence est en augmentation et il n’existe pas de traitement.  Dans sa phase aigüe, le takotsubo se présente comme un syndrome coronarien aigu (SCA) : douleur thoracique d’apparition brutale, insuffisance cardiaque, anomalies électrocardiographiques. Cependant, l’élévation des biomarqueurs plasmatiques reste modérée et surtout la coronarographie ne retrouve pas d’obstruction coronaire, excluant le diagnostic de SCA. Dans sa forme typique, le ventricule gauche présente un ballonnement apical donnant au cœur la forme d’un piège à poulpe qu’on appelle takotsubo en japonais. Au départ considéré comme un « syndrome d’insuffisance cardiaque aiguë réversible », les études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de takotsubo présentent un risque élevé de récidive et de mortalité à 5 ans2.

Projet
Nous avons développé un modèle animal pour suivre l’évolution de la maladie en répétant les explorations non invasives tout en s’affranchissant des comorbidités et facteurs confondants qui compliquent l’interprétation des mécanismes en jeu chez les patients humains. Nous avons validé ce modèle3 en utilisant l’imagerie cardiaque in vivo : échographie, imagerie par résonance magnétique3 et tomographie d’émission de positons couplée ou non à l’échographie ultrarapide4,5, des analyses histologiques et biochimiques3,6 et l’analyse protéomique du tissu cardiaque3. Nous avons mis en évidence la chronologie des événements anatomiques, fonctionnels, physiologiques, métaboliques, vasculaires et tissulaires, les mécanismes moléculaires expliquant la survenue de l’atteinte cardiaque et la nature et l’origine des séquelles irréversibles à long terme3.

Nos résultats montrent qu’une administration unique de catécholamines suffit à récapituler les signes cliniques du takotsubo et est responsable d’un remodelage métabolique, tissulaire et fonctionnel irréversible du cœur, expliquant la morbi-mortalité à long terme du takotsubo. Nous avons montré que les voies accessoires de la glycolyse sont impliquées dans le développement d’une pathologie évolutive qui expliquerait le mauvais pronostic3. Certaines de ces voies sont des cibles thérapeutiques potentielles. L’objectif est de valider expérimentalement les agents pharmacologiques ciblant ces voies dans le modèle de takotsubo pour préparer les essais cliniques chez les patients.

Axes de recherche

Les axes principaux de ce sujet de recherche sont : (1) identifier et confirmer les cibles thérapeutiques par imageries du vivant et analyses moléculaires 2) traiter le takotsubo expérimental par des agents thérapeutiques contre les cibles identifiées afin 3) d’établir les bases des essais cliniques.